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研究确定了治疗利什曼病的潜在目标

2019-08-13 09:31:07国外科研

圣保罗大学生物科学研究所(IB-USP)的巴西研究人员开始揭示导致皮肤利什曼病的寄生虫绕过宿主生物的防御并感染新细胞的分子机制。

由利什曼原虫属的原生动物引起的皮肤利什曼病导致皮肤病变愈合缓慢。它通常通过诸如沙蝇(美洲的Lutzomyia属)的带血昆虫的叮咬传播给人类和其他哺乳动物。

根据IB-USP生理学教授和该组主要研究者Lucile Maria Floeter-Winter的说法,十元红包群算赌博吗:病原体进入巨噬细胞 -防御细胞是哺乳动物利什曼原虫的主要目标 - 足以改变基因表达。主办。结果,一氧化氮的合成减少,一氧化氮是免疫系统用来抵御入侵者的化学武器。

“我们的研究方向旨在了解利什曼原虫与巨噬细胞之间的这种相互作用如何发挥作用,以便我们能够确定分子靶标以中断感染并杀死寄生虫,”Floeter-Winter说。

在他们的最新实验中,科学家用来自亚马逊Leishmania amazonensis的原生动物感染小鼠的巨噬细胞。将培养的细胞分成两组:一组用野生型寄生虫感染,另一组用实验室修饰的菌株抑制一种叫做精氨酸酶的酶。研究结果发表在科学报告中。

同一组研究人员已经在2012年证明,精氨酸酶的产生对宿主生物中寄生虫的存活至关重要,正如PLOS ONE期刊上发表的一篇文章所述,该文章描述了之前的一项实验。

下一步是分析利什曼原虫进入细胞如何改变microRNA的表达,microRNA是不编码蛋白质的小RNA分子,而是在几种细胞过程中发挥调节功能。

“微小RNA能够结合信使RNA分子[产生蛋白质],导致它们降解或抑制其转化为蛋白质,”Floeter-Winter解释说。“因此,当细胞中的microRNA表达增加时,就意味着某些细胞过程受到抑制。”

该小组的重点是分析一组已知参与巨噬细胞免疫反应的84种microRNA,目的是观察当寄生虫进入细胞时哪种microRNA表达更多。在四个不同时间测量表达:感染后4小时,24小时,48小时和72小时。

他们发现84种microRNA中78%的表达在感染野生寄生虫的巨噬细胞中增加,而感染精氨酸酶敲除突变体的巨噬细胞中32%表达增加。“这表明寄生虫不产生精氨酸酶的事实使得巨噬细胞对感染的反应不同,”Floeter-Winter说。

使用microRNA的拮抗剂进行测试

在被野生寄生虫感染的巨噬细胞中表达上调的微RNA中,与感染了精氨酸酶基因敲除突变体的组相比,两种分子引起了研究人员的注意:miR-294和miR-721。他们使用生物信息学软件寻找这两种microRNA的可能靶标。分析表明,两者都有助于抑制巨噬细胞产生的一氧化氮合酶,这是一种防御细胞分泌一氧化氮并杀死病原体所需的酶。

“精氨酸酶基因敲除利什曼原虫对巨噬细胞的渗透也增加了miR-294和miR-721的表达,但显然不足以完全抑制一氧化氮合酶并促进寄生虫的存活,”Floeter-Winter说。

进行了三个其他实验以证实miR-294和miR-721靶向一氧化氮合酶的信使RNA区域。使用的方法在Protocol Exchange杂志上发表的另一篇文章中有描述。

在其中一项实验中,研究人员在感染后不久在培养的细胞中放置了一种antagomir,目标是antagomir与microRNA结合,以防止它们与信使RNA(它们的天然靶标)结合。“我们发现,当我们增加miR-294和miR-721特异性antagomir的剂量时,较少量的这些microRNA与一氧化氮合酶的信使RNA结合,因此不会发生抑制作用,”Floeter - 冬天说。

下一步

有一次,Floeter-Winter和她的小组认为精氨酸酶可能是开发针对利什曼病的药物的一个有趣目标,但这个想法被证明是不切实际的。“在之前的研究中,我们发现精氨酸酶位于寄生虫的细胞器中,而寄生虫又位于巨噬细胞的细胞器中。足以产生生物效应的化合物不太可能渗透到所有这些细胞膜中。为了到达精氨酸酶活跃的网站,“她说。

她认为,这两种microRNA,miR-294和miR-721似乎是更有希望的靶点,因为它们位于巨噬细胞的细胞质中。

根据Floeter-Winter的说法,该策略的下一步是使用来自不同品系小鼠的巨噬细胞重复实验。“最初,我们使用了BALB / c小鼠,它们易受利什曼原虫感染。现在,我们将使用来自C57黑鼠的巨噬细胞,这些小鼠对寄生虫具有抗性。我们希望看到microRNA在这种情况下会发生什么感染后表达,“她说。

该小组还计划使用人类巨噬细胞重复实验,并与其他引起美国皮肤利什曼病(ATL)的利什曼原虫进行试验,如L. major和L. braziliensis,以及引起内脏利什曼病的物种,如L.婴儿和L. donovani等。

“我们从寄生虫和巨噬细胞之间的这种相互作用的广泛快照开始。现在我们需要深入了解具体情况的细节,”Floeter-Winter说。

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